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生命学院蒋争凡、苏晓东课题组合作揭示锰离子激活天然免疫关键模式识别受体cGAS的新催化机制

8月18日,威尼斯官方网站登录生命科学学院、威尼斯官方网站登录—清华大学生命科学联合中心蒋争凡教授课题组与苏晓东教授课题组合作,以Research Article形式在国际著名学术期刊Cell Reports在线发表他们在天然免疫研究领域的最新成果“Mn2+ Directly Activates cGAS and Structural Analysis Suggests Mn2+InducesA Noncanonical Catalytic Synthesis of 2’3’-cGAMP”。

e81c737bc3674bf8bb98fad6b46cd37d.jpg双链DNA激活的cGAS(左)与锰离子激活的cGAS(右)的晶体结构

cGAS是胞质DNA受体,以镁离子(Mg2+)为催化辅因子,以ATP和GTP为底物合成第二信使2’3’-cGAMP,诱导I-型干扰素等细胞因子产生。cGAS在抗病毒、抗肿瘤、自身免疫病、细胞损伤及衰老等过程中发挥重要作用。2018年,蒋争凡课题组发表在Immunity的工作发现,锰离子(Mn2+)对cGAS-STING通路的活化有重要作用,然而,Mn2+激活cGAS-STING通路的具体机制并不清楚。在该研究中,蒋争凡课题组首先通过生化与细胞实验证明Mn2+是cGAS激活剂,可直接激活cGAS,进而合成第二信使2’3’-cGAMP。他们与苏晓东课题组合作,解析了Mn2+激活cGAS的晶体结构,发现Mn2+-cGAS结合导致的构象变化与DNA-cGAS结合类似,但关键的“activationloopregion”在Mn2+-cGAS中呈现独特的变化;Mn2+激活cGAS产生的二核苷酸线性中间体与cGAS催化口袋结合方式与DNA激活产生的中间体方式相反,提示Mn2+激活的cGAMP合成不需要底物在催化口袋中进行两次翻转,该结果可说明Mn2+激活cGAS时具有更高的cGAMP合成效率;Mn2+激活cGAS中,Mn2+与二核苷酸中间体的5’-三磷酸结合,而不与cGAS催化三联体结合。因此,催化三联体非依赖的Mn2+也和底物不需要翻转相吻合。

该研究发现,Mn2+是DNA以外的第二个cGAS激活剂,并催化一个不同寻常的cGAMP合成反应,为进一步理解cGAS的激活与功能提供了线索,同时也为设计新的cGAS激动剂提供了理论基础。更重要的是,cGAS属于核苷酸转移酶超家族(NTases),几乎所有NTases都有类似的催化核心区域。以往的研究发现,Mn2+代替Mg2+可显著增加许多NTases的酶活,但具体机制并不清楚;此外,许多NTases的活化机制与生物学功能并不清楚。因此,该研究为进一步揭示Mn2+的生物学功能,尤其是对众多核苷酸转移酶的活化提供了重要参考。

生命学院2018级博士生赵震、2017级本科生马知行和2016级博士生王博为论文的共同第一编辑,蒋争凡、苏晓东为共同通讯编辑。生命学院毕业生管玉坤博士对该研究提供了帮助。这项研究工作得到国家自然科学基金委、科技部国家重点基础研究项目、威尼斯官方网站登录“细胞增殖与分化”教育部重点实验室及威尼斯—清华生命科学联合中心资助。

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